Erste Rollen spielte Sevigny in Musikvideos der Bands Sonic Youth und Lemonheads. Ihr Filmdebüt gab sie 1995 in dem Independent-Drama Kids von Larry Clark. Ihr ehemaliger Lebensgefährte Harmony Korinehatte das Drehbuch zum Film geschrieben und sie dem Regisseur empfohlen. Mit Korine arbeitete sie auch 1997 an Gummo.
Ihren bis dahin größten schauspielerischen Erfolg feierte Sevigny an der Seite von Hilary Swank in Boys Don’t Cry aus dem Jahr 1999. Für ihre Rolle als Lana Tisdel wurde sie sowohl für den Oscar als auch für denGolden Globe nominiert.
Aufsehen erregte 2003 der Film The Brown Bunny, in dem Sevigny eine Oralsex-Szene mit Vincent Gallo spielte, die in den USA für Proteste sorgte. 2010 erhielt sie für ihre Nebenrolle als fundamentalistische Mormonin und Ehefrau eines Polygamisten in der Serie Big Love den Golden Globe Award.
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